Дослідження характеристик процесу ультрафільтраційної мембранної касети в біофармацевтичній галузі (частина 1)

Характеристика процесу (PC) в основному вивчається щодо впливу входу процесу на вихід процесу, і діапазон контролю параметрів процесу може бути визначений дослідженням, що покращить стабільність процесу, зменшить різницю партій і зменшить ризик відмови. Переконайтеся, що партії перевірки продуктивності (PPQ) і серії комерційного виробництва постійно виробляють продукти, які відповідають стандартам якості.

 

Конкретна мета

Визначте параметри процесу, які впливають на якість продукту та вихід: характеристика процесу дозволяє визначити, які параметри процесу мають значний вплив на ключові атрибути якості продукту (CQA).

‌Визначити діапазон робочих параметрів і прийнятних стандартів: це включає визначення діапазону контролю параметрів процесу, щоб гарантувати, що вироблена продукція відповідає заздалегідь визначеним стандартам якості.

‌Визначте взаємозв’язок між параметрами процесу та ключовими параметрами якості. Аналізуючи зв’язок між параметрами процесу та ключовими параметрами якості, можна оптимізувати потік процесу та покращити якість продукції.

Оскільки все більше і більше біофармацевтичних препаратів виходять на стадію критичних клінічних/зареєстрованих клінічних досліджень, характеристика процесу, робота з валідації процесу (PV) поступово ставиться на порядок денний. Характеристика процесу та валідація процесу на основі концепції QbD є одним із найважливіших завдань у передринкових фармацевтичних дослідженнях.

 

Процес ультрафільтрації став незамінним етапом у біофармацевтичному виробництві, тому касета з плоскою мембраною стала ключовим витратним матеріалом у біофармацевтичному виробництві. Вивчення характеристик процесу ультрафільтраційних мембранних касет у сфері біофармацевтичних застосувань, безсумнівно, має вирішальне значення, і це пов’язано з основними інтересами та довгостроковим розробкою продуктів. Метою дослідження характеристики процесу ультрафільтраційної мембранної касети є вивчення впливу робочих параметрів процесу ультрафільтрації на продуктивність процесу/якість продукту, щоб визначити ключові параметри процесу та їх задані значення та прийнятний діапазон. Мембранна касета є важливим мембранним компонентом системи ультрафільтрації тангенціального потоку. Виробничий процес ультрафільтрації тангенціального потоку визначається багатьма параметрами, серед яких ключовими параметрами процесу є: вибір матеріалу мембрани, вибір розміру пор мембрани, контроль тангенціального потоку, ефективний контроль TMP, перевірка навантаження, вибір площі мембрани, очищення системи, термін служби мембрани верифікація, оптимізація діалізу тощо. Ці параметри не лише впливають один на одного, а й обмежують один одного. Для досягнення мети підвищення стабільності процесу та ефективності виробництва в той же час, необхідно спочатку оптимізувати ці параметри. Нижче ми коротко представимо ідеї оптимізації кількох ключових параметрів процесу.

 

Вибір матеріалу мембрани

Матеріали ультрафільтраційної мембранної касети - поліефірсульфон (PES), регенерована целюлоза (RC), полівініліденфторид (PVDF) тощо.

Поліефірсульфон (PES)

PES є найбільш широко використовуваною ультрафільтраційною мембраною в даний час. PES має сильну гідрофобність або ліпофільність, тому він має низький потік води та погану здатність проти забруднення. Тому більшість PES мембран на ринку є модифікованим гідрофільним поліефірсульфоном (PESU). Мембрана PESU характеризується високою стійкістю до потоку, кислот і лугів, тиску, теплостійкості та стійкості до окислення. Він в основному використовується у висококонцентрованих білкових розчинах (таких як моноклональні антитіла, HSA, IgG, рекомбінантний білок тощо), збиранні клітин, вакцинах, антибіотиках, контрастних речовинах, традиційній китайській медицині, синтетичних ліках тощо.

 

Регенерована целюлоза (RC)

У порівнянні з іншими матеріалами, найбільшою перевагою RC є надзвичайно низька адсорбція білка. Крім того, целюлоза більш сумісна з органічними розчинниками, ніж поліефірсульфон, але її неможливо очистити та консервувати за допомогою високих концентрацій NaOH. Мембрана RC в основному використовується в розчині білка з низькою концентрацією, вихід білка має високі вимоги, і розчин містить органічні розчинники, але не всі органічні розчинники можна ультрафільтрувати за допомогою целюлозної мембрани, необхідно вибрати на основі сумісності мембрани.

Полівініліденфторид (PVDF)

ПВДФ - це спеціальний полімерний матеріал з чудовою хімічною стабільністю, термічною стабільністю та стійкістю до погодних умов, а також має хорошу механічну міцність і стійкість до стиску. Ця мембрана має високу проникність і низьку блокуючу здатність, може ефективно переносити малі молекули та воду, одночасно блокуючи великі молекули та тверді частинки. У галузі біомедицини мембрану PVDF можна використовувати для приготування очищених білків, культури клітин, розділення крові тощо. Хоча ультрафільтраційна мембрана PVDF має хороші характеристики, вона часто використовується в процесі мікрофільтрації.

 

Вибір діафрагми мембрани

Розмір пор ультрафільтрації є одним із важливих показників ефективності ультрафільтраційної мембрани, який безпосередньо впливає на ефективність розділення та потік мембрани. Занадто великий отвір призводить до поганого ефекту фільтрації та не може ефективно видаляти домішки; Занадто малий отвір зменшить швидкість фільтрації та навіть призведе до закупорки, що вплине на термін служби ультрафільтраційної мембрани. ‌

Вибір розміру пор мембрани, як правило, у 3-6 разів перевищує молекулярну масу цільової речовини, переважно в 5 разів, і досягається висока швидкість потоку, забезпечуючи високе відновлення. У наведеній нижче таблиці показано зазвичай використовувані отвори мембранної касети в деяких сценаріях застосування.

 

Контроль тангенціального потоку

Тангенціальний потік‌ — це швидкість рідини, що проходить крізь поверхню мембрани та паралельно до неї, зазвичай виражається в літрах на хвилину (л/хв) або літрах на квадратний метр на годину (л/㎡/год) ‌. Тангенціальний потік відіграє ключову роль в ультрафільтрації тангенціального потоку, яка визначає режим потоку рідини на поверхні мембрани, таким чином впливаючи на ефективність фільтрації та термін служби мембрани. Тангенціальний потік має «очищуючий» ефект на поверхні фільтруючої мембрани, а відповідне збільшення тангенціальної швидкості потоку допомагає зменшити концентраційну поляризацію та збільшити потік. Однак занадто високий тангенціальний потік також збільшить силу зсуву, що діє на продукт, що може призвести до зниження активності продукту. Таким чином, вибір відповідної тангенціальної швидкості потоку повинен враховувати допуск зразка та вимоги процесу фільтрації.

Швидкість тангенціального потоку значною мірою залежить від структури мембранної касети та обраного типу екрану. Різні постачальники рекомендуватимуть різні тангенціальні швидкості потоку відповідно до характеристик їхніх власних мембранних касет. Тангенціальна швидкість потоку, рекомендована ультрафільтраційною мембраною Guidling, становить 4-6л/м²/хв, але для деяких чутливих зразків вона може бути відповідно нижчою за рекомендований діапазон відповідно до фактичної ситуації.

 

Ефективний контроль трансмембранного тиску (TMP).

TMP є ключовим параметром у процесі ультрафільтрації тангенціального потоку‌. Ефективний трансмембранний тиск (TMP, одиниця: бар або psi) відноситься до середньої різниці тиску між двома сторонами мембрани. Потік (л/м²/год, л/м²/год, LMH) — це кількість рідини, що проходить через мембрану за одиницю часу на одиницю площі мембрани. У процесі ультрафільтрації тангенціального потоку TMP тісно пов’язаний із Flux.

У процесі ультрафільтрації тангенціального потоку з постійним потоком взаємозв’язок між потоком і TMP можна розділити на два етапи.

TMP= (Pin+Pout) /2-Pp (Pin= тиск подачі, Pout= зворотний тиск, Pp= тиск трансмісії).

Область, пов’язана з тиском: спочатку на Flux впливає лише опір мембрани фільтра, тому Flux зростатиме лінійно, коли TMP збільшується.

 

Область, що не залежить від тиску, або зона контролю гелевого шару: при безперервному збільшенні TMP мембрана фільтра поступово поляризується концентрацією, і частина підвищеного TMP компенсується опором шару поляризації концентрації, тому збільшення потоку поступово сповільнюється . Поки, нарешті, мембрана фільтра не буде повністю поляризована концентрацією, а підвищений TMP повністю компенсується опором концентраційно поляризованого шару. У цей час Flux більше не збільшується.

У процесі оптимізації тангенціального потоку TMP, Flux Flux і TMP будуються на графіку, щоб знайти точку перегину TMP (потік не змінюється зі збільшенням TMP), і 70-80% від значення перегину точка TMP, як правило, вважається найкращою точкою TMP. У цей час мембрана фільтра не була повністю поляризована концентрацією, і значення потоку є відносно високим.

 

Перевірка навантаження

Ємність (л/м² або г/м²) означає об’єм або масу фільтруючої рідини на квадратний метр площі мембрани. Це один із найважливіших показників для вимірювання ефективності фільтрації. Завантаження різних рідин сильно відрізняється, навіть якщо використовується та сама рідина (наприклад, вакцини), через різні процеси різних виробників вибір фільтра, завантаження та інші показники ефективності не однакові.

 

Нижче наведено рекомендовану місткість ультрафільтраційних мембранних касет Guidling для різних зон мембрани.

Перш ніж визначити процес, необхідно провести дослідно-конструкторські експерименти, а мембранні касети розміром {{0}}.11 м² або 0.5 м² зазвичай використовуються на стадії дослідження та розробки. Виконуючи початкове випробування з використанням мембранної касети 1{{10}}kd 0.11m² протягом 45 хвилин для обробки 2 л рідини як приклад, щоб визначити навантаження мембранної касети 10kd 0,11㎡, спочатку було визначено час процесу, а час обробки 4 л, 5 л і 6 л було зафіксовано відповідно з випробувальним тиском TMP < 1,0 бар до досягнення зазначеного часу процесу. У цей час відповідна потужність обробки є максимальним навантаженням мембранної касети 10 кд 0,11 м² за розрахунковий час процесу. У реальному виробництві можна виконати пропорційне посилення.

Якщо ви хочете дізнатися більше про завантаження мембранних касет ультрафільтрації Guidling, ви можете зв’язатися з нами для подальшого поглибленого обговорення.

 

Про Гідлінга

Guidling Technology — це національне високотехнологічне підприємство, яке спеціалізується на біофармацевтиці, культурі клітин, очищенні та концентрації біомедицини, діагностиці та промислових рідинах. Ми успішно розробили відцентрові фільтрувальні пристрої, ультрафільтраційні та мікрофільтраційні касети, вірусний фільтр, систему TFF, глибинний фільтр, порожнисте волокно тощо, які повністю відповідають сценаріям застосування біофармацевтичних препаратів, культур клітин тощо. Наші мембрани та мембранні фільтри широко використовуються в концентрації, екстракції та розділенні попередньої фільтрації, мікрофільтрації, ультрафільтрації та нанофільтрації. Наші численні лінійки продуктів, від невеликої одноразової лабораторної фільтрації до виробничих систем фільтрації, тестування на стерильність, ферментації, культури клітин тощо, відповідають потребам тестування та виробництва. Guidling Technology з нетерпінням чекає на співпрацю з вами!